Zāļu piegāde ir saistīta ar terapeitisko līdzekļu efektivitātes un drošības uzlabošanu, nogādājot pareizo zāļu devu pareizajā vietā pareizajā ātrumā un laikā. Zāļu piegādes pieejas pastāv jau daudzus simtus gadu; Ēģiptes ārsti izveidoja tabletes un ziedes iekšķīgai lietošanai, un ārsti sāka lietot intravenozu ievadīšanu pēc tam, kad 1657. gadā pirmo reizi tika aprakstīta asinsrites sistēma. Kontrolētas izdalīšanās tehnoloģijas aizsākās -1900gadu vidū. [1]
Zāļu piegādes sistēmas izmantošanas priekšrocības ietver: [1, 2]
• piegāde uz ilgu laiku
• lielākas pacientu ērtības
• citādi grūti formulējamu zāļu piegāde, piemēram, lielas biomolekulas, ūdenī slikti šķīstošas zāles vai zāles ar šauru terapeitisko logu
• zāļu ievadīšana pāri fizioloģiskajām barjerām, piemēram, ādai, asins-smadzeņu barjerai un asins-tīklenes barjerai
• lokalizēta ievadīšana, kas samazina sistēmisko toksicitāti un ļauj lietot mazākas zāļu devas.
Izaicinājumi, ar kuriem saskaras zāļu piegādes izstrāde, ir šādi: [1-3]
• sarežģītu dozēšanas grafiku vai personalizētas dozēšanas iekļaušana un kontrole piegādes sistēmā
• risināt mainīgas zāļu atbildes reakcijas, ko izraisa periodiskas bioloģiskas svārstības
• vairāku zāļu shēmu piegāde
• narkotiku saglabāšana stabilā stāvoklī, kamēr tās tiek turētas ievadīšanas sistēmā.
Zāļu piegādes sistēmas ir dažādas, sākot no gēliem un plāksteriem, līdz pat mikrosfērām un nanodaļiņām, līdz sarežģītām ierīcēm, piemēram, ārējiem vai implantētiem sūkņiem un mikroelektromehāniskām sistēmām (MEMS).
Ievads mikroelektromehāniskajās sistēmās
MEMS ir mazas, integrētas ierīces, kas apvieno elektriskās un mehāniskās sastāvdaļas, un tās ir kļuvušas iespējamas, pateicoties mikrofluidikas un elektronikas miniaturizācijas attīstībai. Tās svārstās no vienkāršām sistēmām bez kustīgām detaļām līdz ļoti sarežģītām sistēmām. MEMS var aseptiski ražot, izmantojot bioloģiski saderīgus materiālus, un tos var hermētiski noslēgt. MEMS zālespiegādeierīces parasti sastāv no trim sastāvdaļām: zāļu kameras, zāļu izdalīšanas mehānisma un iepakojuma, un tajās var iekļaut sensorus, kanālus, sūkņus, vārstus, adatas, membrānas un vienu vai vairākus zāļu rezervuārus. [1-5]
MEMS ierīces var būt implantējamas vai valkājamas, un tās var izmantot hronisku un ilgstošu slimību gadījumā. Viņi var piegādāt zāles noteiktās vietās, un daži var piegādāt vairākas zāles. Tie, kuriem ir integrēti sensori, var pielāgot piegādes ātrumu pacienta vajadzībām, pamatojoties uz dzīvībai svarīgo pazīmju vai biomarķieru noteikšanu. [1, 5, 6]
MEMS ir mazas un vieglas, un tās var viegli integrēt elektriskās un elektroniskās shēmās. MEMS ierīces var būt darbināmas vai bez strāvas. Barotām MEMS ir zems enerģijas patēriņš, un tās var darboties paši. Tomēr MEMS ierīcēm ir vairāki trūkumi. Tie var būt trausli un sabojāties piesārņojuma, noguruma, berzes vai nodiluma rezultātā. [5]
Bezmotora MEMS zāļu piegāde
Bezbarošanas MEMS ierīces var būt mazākas par barošanas ierīcēm, jo tām nav nepieciešama barošana. To ievadīšanas ātrumu var mainīt, izmantojot dažādus materiālus vai zāļu sastāvu, kā arī vides īpašības piegādes vietā. Tomēr tiem var būt zems izdalīšanās ātrums un tikai lēni reaģē uz ārējiem stimuliem. Pēc ievadīšanas piegādes ātrumu parasti nevar mainīt vai apturēt. Bezmotora pieejas ietver pasīvās difūzijas ierīces, osmotisko spiedienu, hidrogēlus un mikroadatas. [1]
Powered MEMS zāļu piegāde
Ar barošanu darbināmas MEMS ierīces ir sarežģītākas un bieži vien lielākas par ierīcēm bez barošanas, taču tām ir augstāks izlaišanas ātrums, ātrāka reakcija un tās var kontrolēt ārēji. Mikrosūkņi var būt elektromagnētiski, pjezoelektriski, elektrostatiski, termopneimatiski, bimetāla, elektroķīmiski vai izmantot termisko/formas atmiņas sakausējumu, cita starpā. [1]
Ar elektroenerģiju darbināmas zāļu piegādes ierīces ļauj ārstiem precīzi pielāgot zāļu piegādi, izmantojot reāllaika uzraudzību un fiziskos sensorus. Piemēram, ārējo aizkuņģa dziedzeri, kas apvieno insulīna sūkni ar nepārtrauktu glikozes līmeņa kontroli, var ieprogrammēt un uzraudzīt ārēji, izmantojot viedtālruni vai planšetdatoru. [1]
MEMS lietojumprogrammas: zāļu piegāde smadzenēm
Efektīvu ārstēšanas metožu izstrāde centrālās nervu sistēmas traucējumiem, tostarp neirodeģeneratīviem traucējumiem, insultu un smadzeņu vēzi, ir atkarīga no zāļu ievadīšanas smadzenēs. Tomēr smadzenes ļoti efektīvi aizsargā asins-smadzeņu barjera, asins-cerebrospinālā šķidruma barjera un arahnoidālā barjera, un to šķērsošana ir izaicinājums. MEMS sistēmas, kas ir pietiekami mazas, lai tās varētu implantēt, var tikt ļoti precīzi kontrolētas ārēji, un tās var piegādāt vienu vai vairākas zāles, piedāvā potenciālu risinājumu. [7, 8]
Iespējamās pieejas MEMS zāļu ievadīšanai smadzenēs ietver bezvadu kontrolētu elektrolītisko zondi, kas varētu nogādāt zāles dziļi smadzenēs, ķīmijterapijas zāļu intratumorālu ievadīšanu glioblastomas gadījumā vai intrakraniālu zāļu ievadīšanu smadzeņu audzējiem, izmantojot mīkstu bioloģiski noārdāmu elektronisku ierīci. kur zāļu piegāde tiek aktivizēta bezvadu režīmā, un pēc tam MEMS bioloģiski noārdās pēc noteikta laika. [9-11]
MEMS lietojumi: zāļu ievadīšana caur ādu
Zāļu ievadīšana caur ādu ir neinvazīvs ceļš, un tas ir ērts pacientiem un aprūpētājiem. Stratum corneum ir ķermeņa pirmā aizsardzības līnija, kas aiztur ūdeni un aizsargā organismu no patogēniem. Tas padara transdermālupiegādeizaicinošs. Transdermālie plāksteri, kas satur ķīmiskus caurlaidīgus materiālus, var būt saistīti ar ādas alerģijām, iekaisumu un kairinājumu, un tie ietekmē zāļu ievērošanu. [12]
Masīvi, kas sastāv no simtiem mikroadatu, var iekļūt raga slānī un nesāpīgi ievadīt zāles transdermāli un intradermāli, tostarp mazas molekulas, olbaltumvielas, peptīdus, hormonus, ģenētisko materiālu un vakcīnas. Pieejas ietver: [1, 3, 13]
• Cietas mikroadatas, kas izgatavotas no silīcija, metāla, stikla, keramikas vai polimēriem, var izmantot, lai caurdurtu stratum corneum, lai uzlabotu transdermālo uzsūkšanos caur plāksteri.
Ar zālēm pārklātas cietas mikroadatas ļauj zālēm izšķīst ādā.
• Uz ogļhidrātiem vai polimēriem balstītas mikroadatas satur zāles un sadalās pēc ievietošanas, ļaujot zālēm iekļūt ādā.
• Dobas mikroadatas, kas izgatavotas no silīcija, metāla vai stikla, darbojas kā vads, izvadot zāles no rezervuāra.
• Hidrogēla mikroadatas caurdur ādu un uzbriest, atbrīvojot zāles.
MEMS lietojumi: Zāļu piegāde acī
Tāpat kā smadzenes, arī acis ir aizsargātas ar bioloģiskām barjerām, un piegāde ir sarežģīta. Ex vivo ierīce, kas tiek darbināta, izmantojot ārēji pielietotu magnētisko lauku, potenciāli varētu nogādāt zāles sklērā, koroīdā un tīklenē. [14] Mikroadatas spēj arī ievadīt zāles acī. Izpētītās pieejas ietver plāksteri kontaktlēcas formā ar šķīstošām adatām, kas satur zāles, antibiotiku krioneadatas bakteriālai infekcijai un ar nanodaļiņām iepildītas mikroadatas zāļu ievadīšanai acs aizmugurē, izmantojot jonoforēzi. [13]
Atsauces
1. Cobo, A., R. Sheybani un E. Meng, MEMS: Enabled Drug Delivery Systems. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): lpp. 969-82.
2. Mendoza, LAV u.c., Nesenie sasniegumi mikroelektromehānisko ierīču jomā kontrolētas zāļu izdalīšanas lietojumiem. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: lpp. 827.
3. Lee, HJ, et al., MEMS ierīces zāļu piegādei. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: lpp. 132-147.
4. Pandey, Y. un SP Singh, Jaunākie sasniegumi bio-MEMS un nākotnes iespējas: pārskats. Inženieru institūta žurnāls (Indija): B sērija, 2023. 104. lpp. 1377-1388.
5. Chircov, C. un AM Grumezescu, Microelectromechanical Systems (MEMS) for Biomedical Applications. Micromachines (Bāzele), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Emerging Market Trends for Drug Delivery Devices. Drug Delivery Leader, 2023. gada 5. oktobris. Pieejams šeit: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma un GZ Yang, Mikro/nanosistēmas kontrolējamai zāļu piegādei smadzenēs. Innovation (Camb), 2024. 5(1): lpp. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et al., Jaunākie sasniegumi mikroelektromehānisko ierīču jomā kontrolētas zāļu izdalīšanas lietojumos. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: lpp. 827.
9. Yoon, Y. et al., Neironu zondes sistēma uzvedības neirofarmakoloģijai, izmantojot divvirzienu bezvadu zāļu piegādi un elektrofizioloģiju sociāli mijiedarbīgām pelēm. Nat Commun, 2022. 13. lpp., 1. lpp. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix paraksta līgumu par Alcyone MEMS platformas izmantošanu tiešai zāļu ievadīšanai glioblastomā. Fierce Pharma, 2015. gada 26. maijs. Pieejams: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I., et al., Biosensor-Integrated Drug Delivery Systems as New Materials for Biomedical Applications. Biomolecules, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao un PM Zito, Histology, Stratum Corneum, StatPearls. 2024: Treasure Island (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimētiskās mikroadatas: neseno sasniegumu izpēte attiecībā uz mikrofabrikātu sistēmu zāļu, peptīdu un proteīnu precīzai piegādei. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: lpp. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., Kontrolēta antiangiogēno zāļu piegāde cilvēka acu audiem, izmantojot mems ierīci. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013. gads.